Material complementario Nutrigenética y Nutrigenómica.
La homeostasis del peso corporal está bajo el control de influencias nutritivas y metabólicas, así como por procesos y mecanismos relacionados con la utilización energética y la adiposidad como el apetito, la diferenciación de los adipocitos, la adipogénesis, las funciones mitocondriales, la utilización de los lípidos, la termogénesis y eficiencia celular, todas ellas reguladas genéticamente.
Los avances en la genética de la obesidad y las nuevas investigaciones sobre la variación genética en todo el genoma humano han puesto de manifiesto que aproximadamente el 25-70 % de la variabilidad del peso corporal está bajo la influencia genética y que más de 600 regiones cromosómicas pueden estar involucrados en la heredabilidad de la obesidad. A través de análisis de ligamiento, estudios de asociación de genes candidatos y de cribado (GWAS: genome wide association studies), se han descrito aproximadamente 50 genes candidatos implicados en el metabolismo energético, incluyendo algunas mutaciones de obesidad monogénica raras con gran impacto en el fenotipo, además de polimorfismos más comunes pero con menor influencia sobre la adiposidad
En este contexto, los polimorfismos de un único nucleótido, las variaciones del número de copias, las repeticiones de nucleótidos, los procesos de inserción o eliminación de un nucleótido, los cambios en la longitud de los telómeros y las marcas epigenéticas son variaciones genéticas que pueden influir en la respuesta individual a la dieta, afectando a la absorción, biotransformación, metabolismo, distribución o excreción de nutrientes y componentes alimentarios, con efectos sobre los perfiles transcriptómicos, epigenómicos, proteómicos y metabolómicos.
Los estudios nutrigenéticos sobre los efectos de la variación genética en la respuesta de la dieta están allanando el camino para facilitar el tratamiento personalizado de la obesidad, teniendo en cuenta la diversidad de genotipos específicos con impacto en la pérdida de peso corporal tras la prescripción de diferentes regímenes hipocalóricos con distinta distribución de macronutrientes. La nutrigenética está facilitando la identificación de nuevos biomarcadores para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de las intervenciones dietéticas, basadas en criterios genéticos.
Nutrición personalizada
De hecho, el apetito, el metabolismo de los lípidos, la adipogénesis, la termogénesis, la diferenciación celular y otros procesos celulares relacionados están regulados por genes específicos. Asimismo, las vías metabólicas implicadas en la ecuación de la energía, que se ven afectadas por influencias ambientales externas, tales como la ingesta de nutrientes y actividad física, también dependen de componentes hereditarios. Por lo tanto, los factores genéticos contribuyen a una respuesta distintiva individualmente frente a déficits de energía o para el metabolismo de macronutrientes aportados por una dieta o por un alimento específico.
Los errores congénitos del metabolismo, la hipercolesterolemia familiar, la hipolactasia, etc., son ejemplos de enfermedades ligadas a genes específicos, que pueden ser tratadas mediante una nutrición personalizada, que no debe ser confundida con pruebas basadas en las reacciones de hipersensibilidad, descritas para trastornos alérgicos. Los test diseñados por distintas empresas para diagnosticar polimorfismos asociados a la obesidad están dando cierto apoyo a la aplicación de criterios nutrigenéticos para pautar dietas personalizadas.
Los avances en la investigación nutricional, así como los progresos en las tecnologías moleculares y las "ómicas" están permitiendo combinar la investigación de nuevos genes candidatos y la identificación de nuevos polimorfismos supuestamente implicados en las interacciones genes-nutrientes con un papel en la prescripción de dietas personalizadas en función del genotipo. De hecho, esta es un área científica con un enorme potencial, que requiere de continuas adaptaciones a los desafíos asociados a la ingente cantidad de información genética disponible con las nuevas herramientas y equipos de vanguardia, además de las consideraciones éticas correspondientes.
Las interacciones entre genes-nutrientes se han evaluado a través de diseños transversales o retrospectivos de casos y controles, así como por estudios controlados mediante la detección de genes candidatos o GWAS. Estas estrategias se han utilizado con éxito para investigar genes relacionados con el control del apetito y el metabolismo de los lípidos, las funciones de los adipocitos, la inflamación, etc., con el fin de obtener información sobre la respuesta de pérdida de peso a un tratamiento dietético, en función de diferentes alelos de un gen asociado a la homeostasis de la energía.
Los ensayos de intervención nutricional proporcionan evidencias más fiables, acerca de las interacciones entre la genética y los factores dietéticos, que los estudios observacionales, ya que las diversas fuentes de sesgo se minimizan.
En este contexto, diversos estudios se han centrado en los genes que regulan la ingesta de energía (por ejemplo: MC3R, POMC, LEP, LEPLR, FTO), el metabolismo de los lípidos y la adipogénesis (por ejemplo: PLIN, APOA5, CFIG, FABP2), la termogénesis (por ejemplo: ADBRs, UCP) y la síntesis de adipoquinas (por ejemplo ADIPOQ, IL6), y con importantes factores de transcripción (PPARG , TCF7L2, CLOCK), cuyas funciones pueden afectar a la respuesta de la restricción energética y la ingesta de alimentos y, por lo tanto, pueden tener un impacto en la obesidad y en la pérdida de peso corporal.
Los genes que regulan la ingesta de alimentos y el apetito
Los polimorfismos de los genes LEP y LEPR, que median en el apetito y en otras funciones metabólicas, se han asociado a diferencias significativas en la respuesta de pérdida de peso a una dieta restringida en los portadores del alelo A-2549 en el caso de LEP , así como en el pentanucleótido 3'UTR de inserción para el LEPR para el alelo Lys en la posición 656 de LEPR, aunque no se han encontrado diferencias en el genotipo Lys109Arg.
Las mutaciones en genes relacionados con funciones orexigénicas tales como MC3R, MC4R o POMC, que participan a nivel hipotalámico en el control del apetito y la saciedad, pueden modificar específicamente la respuesta a los tratamientos para bajar de peso. Estos resultados se han demostrado para 2 variantes relativas al gen MC3R (CI7A y 6241A), que afectan a la pérdida de peso tras aplicar un programa de restricción calórica, pero no para la sustitución R236G en el gen de POMC. Otros estudios con variantes adicionales del gen MC4R en adultos y niños o en el gen MC3R mostraron tendencias similares en la pérdida de peso después de seguir los distintos programas de control de peso, con diferencias atribuibles al genotipo. Otros investigadores encontraron varios polimorfismos del gen MC4R que modifican los efectos de la intervención nutricional, mientras que el impacto del gen FTO no era evidente. El receptor de la serotonina 5-HT (2C) (HTR2C) gen que regula el apetito y el peso corporal y una variación en el promotor de HTR2C (-759C / T) pueden ser factores de riesgo, a través de la heterosis, con influencia en la pérdida ponderal en mujeres obesas.
La variación genética (polimorfismo G1359A) en el gen del receptor cannabinoide (CNR1) que participa en el apetito no mostró diferencias de pérdida de peso después de aplicar dietas hipocalóricas con un alto contenido en grasas monoinsaturadas o poliinsaturadas en los sujetos obesos. Mientras que en otro ensayo, los portadores de al menos un alelo en CB1 perdieron más peso que los pacientes sin este polimorfismo. Los homocigotos LL en NPY, un neuropéptido orexigénico, presentaron una pérdida de peso corporal similar. El análisis de la variación genética en la enzima FAAH, que degrada los endocannabinoides, mostró una mejor respuesta para la reducción de peso en pacientes con el genotipo C385 que en los participantes portadores de A, así como, el alelo A en rs324420. Sin embargo, la variante genética rs324420 AA / AC no se asoció con una pérdida de peso diferente tras una intervención sobre el estilo de vida, en niños y adolescentes obesos.
El receptor de dopamina D2 (DRD2) genotipo TaqIA se asoció con diferentes pérdidas de peso corporal después de una intervención nutricional, ya que los portadores del alelo A1 perdieron significativamente menos peso que los no portadores de A1.
Los genes que afectan al metabolismo y la adipogénesis
La función de algunos genes relacionados con el metabolismo de lípidos tales como PLIN (perilipina), APOA5, ApoE, APOA1, APOB48R y apoA- IV (apolipoproteínas) o FABP (proteína de unión de ácidos grasos), PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas) pueden ser diferencialmente afectados por el programa de adelgazamiento en función del polimorfismo. Así, una variante genética en el locus de la perilipina se ha asociado con cambios en la reducción de la grasa abdominal subsiguiente a una dieta hipocalórica prescrita para perder peso. Mientras que los portadores PLIN11482A son aparentemente resistentes a la pérdida de peso. La ejecución de varios planes nutricionales diseñados para adelgazar también demostró que otros polimorfismos y haplotipos del gen PLIN1 están relacionados con la respuesta dietética diseñada para la reducción de peso. Los estudios que han analizado los genes APOE y APOA1 no apoyan una intervención nutrigenética relativa a la pérdida de peso, ni las asociadas a APOB48 en niños. Sin embargo, la reducción de peso fue mayor en los portadores del alelo C del polimorfismo APOA5 1131T > C cuando se sometieron a la restricción de grasas a corto plazo, mientras que los portadores del alelo 360His del gen de apoA-IV parecen aumentar la pérdida de peso. Una mutación en el gen que codifica para la proteína FABP interactúa con el proceso de pérdida de grasa corporal, ya que los portadores del alelo Thr tuvieron una mayor disminución de la masa de tejido adiposo que los homocigotos Ala54Ala.
El metabolismo de los hidratos de carbono también evidenció algunas interacciones mediadas genéticamente en relación al adelgazamiento. En este sentido, los efectos de las dietas para bajar de peso estuvieron modificados por el genotipo rs2287019 del receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, ya que los portadores del alelo T presentaron una mayor reducción de peso. La influencia de un polimorfismo en el gen (INSIG2) sobre la pérdida de peso durante una intervención de estilo de vida en niños y adolescentes obesos, también ha sido investigada. De hecho, existen evidencias de que los homocigotos - CC perdieron menos peso en esta intervención del estilo de vida. Curiosamente, la combinación del genotipo CC en INSIG2 y el genotipo AA en FTO se asoció significativamente con una menor reducción del sobrepeso en los niños.
El estudio de la influencia de polimorfismos encontrados en los receptores adrenérgicos beta-3y el sustrato receptor de insulina 1 en relación con la pérdida de peso reveló una sinergia entre los polimorfismos de Trp64Arg beta-3-AR y Gly972Arg IRS-1 en mujeres obesas alemanas caucásicas respecto a la disminución del peso corporal.
Los genes que afectan a las células y la regulación nuclear
El gen FTO se ha involucrado en las funciones de regulación epigenética, pero la mayoría de los estudios disponibles no han tenido éxito para demostrar que el locus FTO tiene un efecto diferencial asociado con la pérdida de peso frente a programas de adelgazamiento. Estos resultados contrastan con un estudio que halló que una pérdida de peso mayor en portadores del alelo A, en comparación con los portadores de TT y otro estudio que mostró que una dieta alta en proteínas puede tener beneficios específicos en el alelo de riesgo del polimorfismo rs1558902.
El genotipado de varios polimorfismos del gen PPAR evidenciaron que la variante rs175544 y del gen Pro12Ala está involucrado en resultados diferenciales después de seguir diversas dietas para bajar de peso a base de intervenciones dietéticas, mientras que otro estudio no encontró diferencias dependientes del genotipo.Los alelos correspondientes al gen del factor de transcripción TCF7L2 están relacionados con diferencias en la pérdida de peso en respuesta a una intervención de estilo de vida. Este gen tiene variantes con respuestas selectivas relativas a la pérdida de peso en función del contenido de grasa de la dieta, o la ingesta de fibra, pero estos resultados sólo se pudieron demostrar en adultos.
Bajo una restricción calórica, mutaciones en el gen de otro factor de transcripción como TFAP2B pueden modificar el impacto de la ingesta de lípidos en la reducción de peso. Por otro lado, un polimorfismo funcional del promotor GNAS se asoció con un cierto impedimento a la pérdida de peso durante un ayuno a corto plazo.
Una fuerte asociación entre el polimorfismo rs2419621 (C> T) en el gen (ACSL5) y una pérdida rápida de peso en las mujeres caucásicas obesas después de una restricción de energía ha sido descrita, en la que las portadoras del alelo T se relacionó con una pérdida más rápida de peso inducida por la dieta. Un posible vínculo entre genotipos de PPARG2 y ACSL5 y la respuesta al tratamiento dietético también ha sido publicado.
El gen CLOCK codifica un factor de transcripción implicado en el control metabólico circadiano, cuya variación genética en el genotipo rs1801260 puede predecir el resultado de las estrategias de reducción de peso del cuerpo sobre la base de las dietas bajas en energía. Así, los pacientes con el alelo variante (G) pierden significativamente menos peso en comparación con el tipo normal. También es interesante, que sujetos portadores de alelos de SIRT1 y CLOCK muestran una mayor resistencia a la pérdida de peso, en comparación con los homocigotos para ambos alelos principales.
Una relación entre los alelos de riesgo de obesidad en un polimorfismo en el gen SH2B1 y el aumento del índice de masa corporal (IMC) ha sido encontrada en adultos, pero la presencia de los alelos de riesgo de la obesidad no presentaron efectos claros sobre los fenotipos de pérdida relacionada con el peso en los niños con sobrepeso después de una intervención de estilo de vida de 1 año.
En mujeres obesas premenopáusicas, la presencia del polimorfismo Ile796Val en el gen SCAP, que regula el metabolismo de los lípidos celulares y plasmáticos, no mostró diferencias en las respuestas de todos los parámetros medidos durante la reducción de peso que acompaña a la prescripción de una dieta de muy baja energía. Por otra parte, las variantes intrónicas del gen SDCCAG8, que se asocian con la obesidad de inicio temprano, también influyen sobre la pérdida de peso después de una intervención de estilo de vida en niños y adolescentes con sobrepeso, incluso después de ajustar por edad y sexo. Sin embargo, estos resultados no pudieron ser confirmados en 626 adultos obesos tras una intervención con una dieta hipoenergética.
Genes de proteínas relacionadas con procesos termogénicos
Dos grupos de genes vinculados con los procesos de rendimiento energético se han implicado en varias ocasiones en las interacciones de pérdida de peso entre los genes y la ingesta dietética: ADRB3 (receptor adrenérgico beta-3) y UCPs (proteínas desacoplantes 1,2 y 3). Como ejemplos, se ha visto que los portadores del alelo Arg64 perdieron menos peso que los homocigotos para el gen Trp64Trp ADRB3 cuando se sometieron a una dieta muy baja en calorías combinada con ejercicio, mientras que la UCP2-866G > A y el principal haplotipo tenían una significativa reducción de la masa grasa en los obesos que siguen una dieta muy restringida de energía. Uno de los efectos de haplotipos de UCP3 en fenotipos de obesidad fue dependiente de las dietas muy bajas en calorías. Curiosamente, se evidenció una acción sinérgica de 2 polimorfismos diferentes sobre el promotor UCP3 y el gen ADBR3, ya que un cierto efecto se encontró sólo en la distribución de la grasa para los homocigotos bajo la misma dieta baja en calorías. Esta interacción se encontró también para UCP1 y ADBR3 en mujeres premenopáusicas, pero no para una población con un IMC > 27kg/m2. Curiosamente, el polimorfismo en el gen Trp64Arg de ADRB3 puede afectar a la distribución regional de la pérdida de grasa, así como un deterioro en la capacidad para perder el tejido adiposo visceral en respuesta a la restricción calórica prolongada.
Los siguientes polimorfismos de UCP1 en -386A/G, la inserción UCP2 / deleción, y UCP3 a -55 CT pueden dar lugar a diferencias en la pérdida de peso debido al genotipo. Por otro lado, otros ensayos que investigaron la variación Trp64Arg, así como el polimorfismo Arg16Gly de la ADRB3 han demostrado que la mayoría de los resultados confirman su papel en la resistencia a la pérdida de peso bajo una restricción calórica, pero con alguna excepción.
Genes que codifican adipoquinas y proteínas relacionadas con el metabolismo
Alguna evidencia adicional sobre interacciones genes × nutrientes sobre la homeostasis del peso después de una dieta hipocalórica se ha descrito por el gen de la adiponectina (ADIPOQ). El alelo A en el -11391G/A polimorfismo del gen proporciona protección frente a la recuperación de peso, mientras que esta asociación no se encontró para 45T/C, 276g/T y 11377C/G. Además, en una investigación sobre el papel de la IL - 6 - 174G > C en la regulación del peso en sujetos obesos que recibieron una dieta baja en energía se observaron diferencias estadísticas en función de las variantes genéticas después de la intervención. Los portadores del alelo G del gen resistina tenían una mayor reducción de peso, mientras que el polimorfismo por inserción / deleción (I/D) de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) inducida por una disminución de la grasa corporal después de la pérdida de peso que fue significativamente menor en el genotipo deleción / deleción (D/D)en el ACE, que en el genotipo de inserción / inserción (I/I), junto con de I/D. Sin embargo, en otro ensayo se observó una reducción de peso similar en todos los genotipos de la ECA.
Otras evidencias de respuesta diferencial a la dieta en función del genotipo
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) están contribuyendo a la detección de una serie de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) asociados con la obesidad. Sin embargo, se conoce menos sobre el impacto de algunos de estos alelos asociados con el riesgo de padecer obesidad e identificados recientemente, con respecto a los fenotipos relacionados con la pérdida de peso después de una intervención de estilo de vida. Un reciente meta-análisis a partir de un GWAS reportó cinco loci genómicos cerca o en los genes FTO, MC4R, TMEM18, SDCCAG8, TNKS/MSRA que se asociaron con la obesidad en niños y adolescentes. El análisis de los efectos de 10 SNPs representantes de los cinco loci en la pérdida de peso y el riesgo cardiometabólico después de una intervención de estilo de vida de 1 año en 401 niños y adolescentes demostró una respuesta diferente en este grupo, que no se replicó cuando se realizó en 626 adultos obesos que completaron el programa de dieta hipoenergética de 10 semanas.
Por otro lado, los adolescentes con sobrepeso u obesidad fueron analizados respecto a 9 polimorfismos de un solo nucleótido relacionados con la obesidad en los genes FTO, MC4R, TMEM18, IL6, PPARG y ADIPQ y los resultados se estimaron con una puntuación de riesgo genético (GPS), que mostró una asociación significativa después de 3 meses de la intervención con la variación de las mediciones antropométricas. Los adolescentes obesos y con sobrepeso con un menor GPS tienen una mayor pérdida de peso después de 3 meses de una intervención multidisciplinar de estilo de vida.
Otros polimorfismos comunes en los genes que regulan la señalización temprana de la insulina (insulina; A-23T), receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (de IGF - 1R); GAG1013GAA, glicoproteína de la membrana celular plasmática 1 (PC–1); K121Q, sustrato del receptor de insulina (IRS- 1); G972R, sustrato del receptor de insulina 2 (IRS- 2); G1057D y fosfatidilinositol 3-quinasa p85 alfa [PI3K]; M326I) fueron genotipados para evaluar el impacto en el cambio de peso asociado de una dieta individualizada intensiva. Los polimorfismos comunes en los genes IGF-1R, IRS-1 e IRS-2 pueden modificar la respuesta de cambio de peso a una intervención de estilo de vida. Además, otras variantes genéticas específicas pueden contribuir al riesgo de diabetes tipo 2. También 28 polimorfismos de cerca de 17 genes susceptibles a la DT2fueron evaluados, a través de una puntuación de riesgo genético (GRS) y se compararon con los rasgos antropométricos al inicio del estudio y después de 1 año de la intervención. Nominalmente, se detectaron interacciones significativas entre el genotipo y la intervención de 1 año, respecto al cambio en la circunferencia de la cintura con los genes JAZF1, MTNR1B y IRS1, y el cambio del IMC con JAZF1. Una mayor puntuación GRS se asoció con una mayor reducción de la circunferencia de la cintura en el año 1. Este estudio mostró que la carga genética asociada con el riesgo de diabetes tipo 2 no menoscaba el efecto de la intervención del estilo de vida y sugiere la existencia de regiones genómicas adicionales, distintos de los loci de susceptibilidad a la diabetes tipo 2, lo que puede mejorar o mitigar la pérdida de peso.
Otro estudio investigó específicamente si los genes con polimorfismos de nucleótido único comúnmente asociados con fenotipos relacionados con la obesidad pueden influir en la pérdida de peso en personas obesas tratadas por un bajo contenido de grasa o alto contenido de grasa dentro de dietas hipo- energéticas durante 10 semanas en relación a los genotipos de 42 SNPs en 26 genes candidatos , probablemente asociados con la regulación hipotalámica del apetito, la eficiencia del gasto energético, la regulación de la diferenciación de los adipocitos y la función, metabolismo de lípidos y la glucosa, o la producción de adipocitoquinas, en comparación con los no portadores de cada uno de los SNPs. Después de ajustar por sexo, edad y peso inicial, los heterocigotos mostraron diferencias de pérdida de peso que iban desde -0,6 hasta 0,8kg, y los homocigotos, -0,7 a 3,1kg. La pérdida de peso adicional genotipo- dependiente de la dieta baja en grasa varió desde 1,9 a -1,6kg en los heterocigotos, y desde 3,8 kg a -2,1 kg en homocigosis en relación con los no portadores. Estos resultados deben interpretarse teniendo en cuenta en las múltiples pruebas realizadas, ninguna de las asociaciones fue estadísticamente significativa.
Otro estudio examinó las asociaciones genéticas generales con la pérdida de peso en el Programa de Prevención de la Diabetes, en los que independientemente del tratamiento, el alelo Ala12 en PPARG se encontró relacionado con la pérdida de peso a corto y largo plazo, mientras que se observaron otras interacciones gen-tratamiento a corto plazo (LYPLAL1, GNPDA2 y MTCH2) y a largo plazo (NEGR1, FTO y pérdida de peso). Tres de los 16 SNPs se asociaron con la recuperación del peso (NEGR1, BDNF y PPARG), independientemente del tratamiento, lo que sugiere que la información genética puede ayudar a identificar a las personas que necesitan apoyo adicional para mantener la reducción de peso después de la intervención clínica.
A los pacientes con una historia de fracasos en la pérdida de peso se les ofreció una prueba de cribado nutrigenético que analizaba 24 variantes en 19 genes implicados en el metabolismo, en los que 50 pacientes estaban en el grupo de nutrigenética y 43 pacientes que asistieron a la misma clínica fueron seleccionados para la comparación, respecto a la reducción y la mejora de los niveles de glucosa en sangre y el IMC. Después de 300 días de seguimiento los individuos en el grupo nutrigenético tenían más probabilidades de haber mantenido una cierta pérdida de peso (73 %) que los del grupo de comparación (32 %). Además, la reducción media del IMC en el grupo nutrigenético era 1,93 kg/m2 (5,6 % de pérdida) vs una ganancia media de IMC de 0,51kg/m2 (2,2% de ganancia, (p < 0,023) en el otro grupo. Estos resultados permitieron concluir que la prescripción de dietas adaptadas a la información nutrigenética dio lugar a un mejor cumplimiento y éxito del programa.
Por último, en relación con el estudio de los efectos de las variantes genéticas de MC4R, PPARG y FTO, y sus interacciones con la ingesta de la dieta , la actividad física o la administración de fármacos en el control del peso corporal, que confirmaron que se espera que los avances en este campo pueden abrir nuevas vías en relación con dietas adaptadas al genoma para la prevención de la obesidad y su terapia a través de enfoques personalizados.
Francisco Javier Cervigon Ruckauer
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